Autori: Angela Sopa*, Camelia Diaconu, Alice Balaceanu

* Dr. Angela Sopa, Doctor in Stiinte Medicale, sef de lucrari, U.M.F. "Carol Davila", medic primar medicina interna, Spitalul Clinic Judetean Ilfov.

De la prima cultura a Helicobacter pylori in urma cu 20 de ani, diagnosticul si tratamentul bolilor gastroduodenale s-au modificat semnificativ. Ulcerul peptic este acum considerat o boala infectioasa, in care eliminarea agentului cauzal vindeca boala. Rolul infectiei cu H. pylori in aparitia cancerului este recunoscut, iar rolul lui in aparitia altor boli ale tractului digestiv superior este in curs de evaluare. In ultimii ani, s-au facut progrese enorme in studierea patogeniei acestei infectii. Exista disponibila o terapie antimicrobiana eficace, desi nu inca ideala.

Infectia cu Helicobacter pylori (Hp) apare oriunde in lume, dar prevalenta variaza mult de la o tara la alta si in cadrul grupurilor populationale ale aceleiasi tari. Prevalenta globala a infectiei cu Hp este strans corelata cu conditiile socio-economice. Prevalenta printre adultii de varsta mijlocie este de peste 80% in multe tari in curs de dezvoltare, in comparatie cu 20-50% in tarile dezvoltate. Infectia se dobandeste prin ingestia orala a bacteriei si se transmite intrafamilial in principal in prima copilarie. Se pare ca, in tarile industrializate, transmiterea directa de la om la om prin varsatura, saliva, fecale, este dominanta; in tarile in curs de dezvoltare pot fi importante caile de transmitere suplimentare, cum ar fi apa. Nu exista dovezi despre transmiterea de la animale, desi Hp a fost identificat la unele primate non-umane si ocazional la alte animale. Infectia cu Hp la adulti este de obicei cronica si nu se vindeca fara o terapie specifica; pe de alta parte, eliminarea spontana a bacteriei in copilarie este probabil destul de frecventa, ajutata de administrarea antibioticelor pentru alte afectiuni.

Omul se poate de asemenea infecta cu Helicobacter heilmannii, o bacterie spiralata izolata de la caini, pisici, porci si primate non-umane. Prevalenta infectiei la om este de cca 0,5%. Helicobacter heilmannii determina in cele mai multe cazuri doar o gastrita usoara, dar a fost gasit si in asociere cu limfoame MALT (mucosa-associated lymfoid-tissue).

PATOGENIA INFEC|IEI CU H. PYLORI

Mucoasa gastrica este bine protejata impotriva infectiilor bacteriene. Hp este bine adaptat la aceasta nisa ecologica, avand caractere unice, care ii permit intrarea in mucus, atasarea la celulele epiteliale, evitarea raspunsului imun si in consecinta colonizarea persistenta si transmiterea.

Dupa ce este ingerata, bacteria trebuie sa eludeze activitatea bactericida a continutului gastric si sa patrunda in stratul mucos. Productia de ureaza si motilitatea sunt esentiale pentru acest prim pas al infectiei. Ureaza hidrolizeaza ureea in dioxid de carbon si amoniac, permitand Hp sa supravietuiasca in mediul acid. Activitatea enzimatica este reglata de un canal unic pH dependent, care se deschide la pH scazut si blocheaza influxul de uree la pH neutru. Motilitatea este esentiala pentru colonizare.

Tulpinile de Hp au virulenta variata si o ampla diversitate genomica, dar majoritatea pot fi subclasificate in raport cu expresia toxinei vacuolizante VacA si citotoxinei asociate CagA in 2 fenotipuri: I (VacA+, CagA+) si II (VacA-, CagA-). Tulpinile tip I induc un raspuns inflamator gastric mai intens si se asociaza mai frecvent cu ulcerul, cancerul gastric si limfomul MALT.

RASPUNSUL GAZDEI LA H. PYLORI

Helicobacter pylori determina o inflamatie continua a mucoasei gastrice la toate persoanele infectate. Acest raspuns inflamator consta initial in recrutarea neutrofilelor, urmate de limfocitele T si B, plasmocite si macrofage, cu alterarea stratului epitelial. Cum Hp rareori invadeaza mucoasa gastrica, raspunsul gazdei este initiat de atasarea bacteriei la celulele epiteliale. Agentul patogen se poate lega la moleculele complexului major de histocompatibilitate MHC de clasa a II a la suprafata celulelor epiteliale gastrice, inducandu-le apoptoza. Ureaza produsa de Hp poate contribui la extravazarea si chemotactismul neutrofilelor.

Infectia cu Hp induce un raspuns imun umoral sistemic si al mucoasei gastrice destul de sustinut. Aceasta productie de anticorpi nu duce la eradicarea infectiei, dar poate contribui la alterarea tisulara. Unii pacienti infectati cu Hp au un raspuns autoimun impotriva ATP-azei H/K din celulele parietale gastrice, care se coreleaza cu atrofia corpului gastric.

Expunerea persistenta a mucoasei gastrice la H. pylori determina deci aparitia unui raspuns imunologic specific, mediat printr-o bogata mixtura de citokine. IL-12 este o citokina produsa indeosebi de fagocite (neutrofile, monocite, macrofage) ca raspuns la bacterii. Ea stimuleaza producerea de g-interferon, favorizeaza activitatea citotoxica a celulelor NK (natural killer) si diferentierea limfocitelor T helper din subsetul Thl. Acestea elibereaza IL-2 si g-interferon determinand un raspuns proinflamator, iar Th2 activeaza raspunsul imun umoral (imunoglobulina G, imunoglobulina A mucosala) prin IL-4, IL-5 si IL-6. In infectia cronica cu Hp domina raspunsul imun de tip Thl.

TRASATURI CLINICE ALE INFECTIEI

Evolutia clinica a infectiei cu Hp este foarte variabila si este influentata atat de factori microbieni cat si de factori care tin de gazda. Pattern-ul si distributia gastritei se coreleaza strans cu riscul sechelelor clinice, in special ulcere duodenale sau gastrice, atrofie mucoasa, carcinom gastric sau limfom gastric. Pacientii cu gastrita predominent antrala, cea mai comuna forma de gastrita cu Hp, sunt predispusi la ulcere duodenale, in timp ce pacientii cu gastrita a corpului gastric si atrofie multifocala sunt mai predispusi la ulcere gastrice, atrofie gastrica, metaplazie intestinala si in final carcinom gastric.

Helicobacter pylori este raspunzator pentru majoritatea ulcerelor duodenale si gastrice. Pe parcursul vietii, riscul de ulcer peptic la o persoana infectata cu Hp variaza de la 3% in SUA la 25% in Japonia. Eradicarea Hp reduce drastic rata recurentei ulcerelor peptice.

Cancerul gastric este a doua cauza de deces prin cancer in lume. Exista dovezi puternice ca Hp creste riscul aparitiei cancerului gastric, fiind clasificat ca un carcinogen de tip I in 1994, in principal pe baza unor mari studii epidemiologice caz-control. In timp, s-au acumulat dovezi suplimentare, incluzand si rezultate ale unor teste pe animale. Intr-un studiu prospectiv recent pe 1 526 subiecti din Japonia, cancerul gastric s-a dezvoltat in 2,9% cazuri din 1 246 pacienti cu Hp pe o perioada de 7,8 ani, in timp ce la ceilalti 280 subiecti de control neinfectati nu a aparut nici un caz de cancer. Mai important, nici un caz de cancer nu a fost detectat in subgrupul de 253 pacienti infectati, care au primit terapie de eradicare precoce. Aceiasi investigatori au aratat ca eradicarea Hp previne recaderile dupa rezectia endoscopica a cancerului gastric precoce.

Infectia cu Hp creste semnificativ riscul de limfom gastric MALT si 72-98% din pacientii cu limfom gastric MALT sunt infectati cu Hp. Mai mult, eradicarea Hp singura induce regresia limfoamelor gastrice MALT in 70-80% din cazuri.

Rolul infectiei cu Hp in dispepsia neasociata cu ulcer ramane controversat.

Eradicarea a devenit un obiectiv la pacientii cu boala de reflux gastroesofagian, deoarece terapia antiacida pe termen lung poate agrava gastrita corpului gastric Hp -mediata si poate creste riscul de carcinom gastric. Exista si anumite studii caz-control si de cohorta, care sugereaza ca infectia cu Hp poate proteja impotriva bolii de reflux gastroesofagian.

Helicobacter pylori a fost, de asemenea, implicat in patogeneza multor boli extragastrice, de la ateroscleroza pana la boli ale pielii, dar documentarea este saraca si asocierile controversate.

Diagnosticul infectiei cu Hp se poate face prin metode invazive si noninvazive. Metodele noninvazive includ testul respirator cu uree, testele serologice si detectarea antigenului in materiile fecale.

Testul respirator cu uree se bazeaza pe activitatea ureazei bacteriene; se administreaza per os uree, marcata radioactiv cu 13/14C si se masoara dioxidul de carbon radioactiv eliminat in aerul expirat. Testul este indicat pentru diagnosticul initial al infectiei si pentru urmarirea terapiei de eradicare.

Testele serologice sunt ieftine si larg folosite pentru diagnosticul infectiei cu Hp la pacientii cu manifestari dispeptice. Detectia IgG anti-HP prin ELISA constituie tehnica serologica preferata de diagnostic.

Detectia antigenului Hp in materiile fecale reprezinta alternativa la testul respirator cu uree, cu o sensibilitate de 89-88% si specificitate de peste 90%. Acest test este usor de efectuat la copii de orice varsta si poate deveni metoda noninvaziva de electie pentru acest grup de pacienti.

Pacientii cu simptome alarmante, ca anemie, hemoragie gastrointestinala, pierdere in greutate, ca si pacientii in varsta de peste 50 ani, trebuie supusi endoscopiei pentru diagnosticul infectiei cu Hp. In aceste cazuri, testul de prima alegere este un test la ureaza pe un specimen de biopsie antrala, cu sensibilitate de 79-100% si specificitate de 92-100%. Cultura Hp cu efectuarea antibiogramei nu se face de rutina pentru diagnosticul initial al infectiei cu Hp , dar se recomanda dupa esecul terapiei.

Alte metode de diagnostic ar fi testele moleculare pentru detectia ADN-ului Hp in diverse materiale biologice. Aceste teste sunt utile pentru confirmarea cazurilor echivoce prin alte metode si evaluarea post-tratament. PCR (reactia de polimerizare in lant) se poate face din fragmentele bioptice, saliva, suc gastric, fecale.

TRATAMENTUL INFECTIEI CU H. PYLORI

Scopul tratamentului este completa eliminare a bacteriei din organism. Odata ce acest obiectiv este atins, rata reinfectiei este mica; astfel, beneficiul tratamentului este durabil. Schemele terapeutice trebuie sa aiba o rata de eradicare de cel putin 80%, fara efecte adverse majore si cu o inductie minima a rezistentei bacteriene. Aceste scopuri nu pot fi obtinute numai prin terapia cu antibiotice. Deoarece aciditatea luminala influenteaza eficienta anumitor agenti antimicrobieni activi pe Hp, antibioticele se asociaza cu inhibitori ai pompei de protoni sau cu ranitidina bismut citrat (RBC).

Asocierea a 2 sau mai multi agenti antimicrobieni creste rata eradicarii si reduce riscul selectionarii de tulpini rezistente. Cei mai importanti agenti antimicrobieni utilizati sunt: amoxicilina, claritromicina, metronidazolul, tetraciclina si bismutul.

Alte medicamente folosite in tratamentul infectiei cu Hp sunt: inhibitorii pompei de protoni, blocantii H2-receptorilor, ranitidina bismut citrat.

Regimurile terapeutice se pot clasifica in raport cu numarul antibioticelor si preparatelor asociate folosite.

Dubla terapie consta in asocierea claritromicina (500 mg x 3/zi) + omeprazol (40 mg/zi) sau claritromicina (500 mg x3/zi) + ranitidina bismut citrat (400 mg x2/zi), timp de 14 zile.

Tripla terapie asociaza un inhibitor de pompa de protoni in 2 prize (sau ranitidina bismut citrat) + claritromicina (500 mg x2/zi) + metronidazol (500 mg x2/zi).

Cvadrupla terapie se face cu un inhibitor de pompa de protoni in 2 prize zilnice + bismut subtitrat coloidal (120 mg x 4/zi) + metronidazol (500 mg x3/zi) + tetraciclina (500 mgx4/zi).

INDICA|II DE TRATAMENT

Aceste indicatii de tratament si regimurile terapeutice in infectia cu Hp au fost stabilite de catre Grupul European pentru Studiul Helicobacter Pylori reunit la Maastricht in septembrie 2000.

Eradicarea H. pylori se recomanda la:

- toti pacientii cu ulcer gastric sau duodenal, inclusiv cei cu ulcer complicat;

- pacientii cu limfom MALT;

- dupa rezectia cancerului gastric;

- pacientii cu gastrita atrofica;

- bolnavii cu rude de gradul I cu cancer gastric;

- la cererea pacientului.

Eradicarea este avizata (dar nu obligatorie) la:

- bolnavii cu dispepsie functionala;

- bolnavii cu boala de reflux gastroesofagian;

- pacientii care necesita tratament de lunga durata cu antiinflamatorii nesteroidiene.

*

Helicobacter pylori continua sa fie una din cele mai comune infectii bacteriene la om. Desi s-au facut progrese enorme in studierea factorilor de virulenta ai H. pylori si variatia lor, aceste informatii nu au fost inca folosite in practica clinica. Vaccinarea profilactica si terapeutica s-a dovedit eficienta la animale, dar imunizarea la om ramane dificila, in parte deoarece imunologia stomacului este inca putin cunoscuta.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

Suerbaum S, Mchetti P - Helicobacter pylori Infection, New Engl J Med, vol. 347:1175-1186, oct. 10, 2002, nr. 15.

Gheorghe Liana, Gheorghe C - Vademecum in Gastroenterologie, partea I, pag.64-70, Editura Nemira,2002.

Feldman RA - Epidemiologic observations and open questions about disease and infection caused by Helicobacter pylori. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) - Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, United Kingdom: Horizon Scientific Press, 2001:29-51.

Rupnow MF, Shachter RD, Owens DK, Parsonnet J - A dynamic transmission model for predicting, trends in Helicobacter pylori and associated diseases in the United States. Emerg Infect Dis, 2000; 6:228-237.

Mobley HLT - Helicobacter pylori urease. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) - Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK, Horizon Scientific Press, 2001:155-70.

Gerhard M, Hirmo S, Wadstrom T si colab. - Helicobacter pylori, an adherent pain in the stomach. In: Achtman M, Suerbaum S (eds) - Helicobacter pylori: molecular and cellular biology. Wymondham, UK, Horizon Scientific Press, 2001:185-206.

Evans D J Jr, Evans DG, Takemura T si colab. - Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein. Infect Immun, 1995; 63:2213-2220.

Smythies LE, Waites KB, Lindsey JR, Harris PR, Ghiara P, Smith PD - Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in EL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice. J Immunol, 2000; 165:1022-1029.

Wang J, Brooks EG, Bamford KB, Denning TL, Pappo J, Ernst PB - Negative selection of T cells by Helicobacter pylori as a model for bacterial strain selection by immune evasion. J Immunol, 2001;167:926-934.

Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DPsi colab. - Helicobacter pylori infection and the risk of carcinoma. New Engl J Med, 1991; 325:1127-1131.