Autori:
Prof. Dr. Carmen Ginghina, U.M.F. 'Carol Davila', Institutul de Boli Cardiovasculare 'Prof. Dr. C.C. Iliescu', Bucuresti.
Dr. Dana Ciovica

Sindroamele coronariene acute la pacientii diabetici constituie un capitol special. Articolul prezinta o serie de aspecte privind amploarea problemei, particularitati clinice si fiziopatologice, atitudini terapeutice.

AMPLOAREA PROBLEMEI

Diabetul zaharat (DZ) este considerat o boala cu extindere in masa; se apreciaza ca in lume exista in jur de 150-200 milioane diabetici, tipul 2 de diabet apreciat fiind la mai mult de 95% din totalul cazurilor (3).
Diabetul este factor de risc major pentru boala cardiovasculara, independent de alti factori de risc cum ar fi dislipidemia, fumatul si hipertensiunea arteriala, varsta, sexul, indicele de masa corporala.
Studiile epidemiologice prospective au aratat ca la barbatii si femeile diabetice riscul de morbiditate si mortalitate cardiovasculara este de 2-3 ori, respectiv de 3-5 ori, mai mare decat la indivizii non-diabetici de aceeasi varsta.
Boala coronariana este teoretic prezenta la toti pacientii diabetici si existenta sa se asociaza cu un pronostic nefavorabil.
Actuala preocupare pentru sindroamele coronariene acute la pacientii diabetici a fost motivata de o serie de constatari: prezenta diabetului echivaleaza cu riscul vascular al unui pacient nediabetic care a avut deja un infarct miocardic, prezenta constanta a tulburarilor de glicoreglare din sindromul dismetabolic, ameliorarea prognosticului infarctului miocardic acut, atunci cand tratamentul vizeaza corectarea prin insulina chiar si a valorilor glicemice numai putin crescute peste valorile normale; extinderea tratamentului trombolitic sau a metodelor interventionale de revascularizare miocardica si la pacientii diabetici (2, 3, 15).
Recent au fost propusi termenii de hiperglicemie subdiabetica, diabet nehiperglicemic, dorind sa se sublinieze influenta patogenica a glicemiilor incadrate pana de curand in limite normale 100-125 mg/dl si care in fapt sunt hiperglicemii diabetice.
Studiul ABSTRACT vine in spijinul acestei idei, prin demonstrarea faptului ca numai 30, 9% din cei 78, 6% de pacienti cu infarct miocardic acut si tulburari de glicoreglare, erau cunoscuti ca avand diabet (2).

FIZIOPATOLOGIE

Sunt cateva trasaturi fiziopatologice ale fenomenului de ateroscleroza la pacientii diabetici, care contribuie la caracterul defavorabil al prognosticului in general, precum si al raspunsului la revascularizatie miocardica.
Studiile necroptice si coronarografiile de control au aratat ca pacientii cu diabet zaharat au mult mai frecvent leziune de trunchi comun, boala coronariana difuza si afectare multivasculara.
Pacientii diabetici au diametre vasculare mai mici in segmentele adiacente coronarelor cu leziuni obstructive si mult mai multe segmente ocluzionate complet. In aditie cu o incarcatura aterosclerotica mai mare, diabeticii au placi cu o componenta lipidica preponderenta, caracteristica ce le predispune la fisura. Intr-un studiu angiografic de evaluare a pacientilor cu angina instabila, pacientii cu diabet au prezentat intr-un procent mai mare fisura de placa de aterom si trombi intracoronarieni.
De asemenea s-a observat ca arterele coronare ale pacientilor diabetici sunt mai putin dotate in privinta adaptarii la leziuni stenozante, diabeticii avand o alterare in abilitatea dezvoltarii colateralelor ce furnizeaza by-passuri intrinseci, adica in capacitatea de a se remodela ca raspuns la ateroscleroza (1, 3, 16).
Relatia apropiata intre diabet si boala cardiovasculara conduce la ipoteza originii commune; date convergente sugerand ca cele doua boli sunt de fapt conditii vasculare ce impart din punct de vedere fiziopatologic aceleasi mecenisme, cu referinta in special la disfunctia endoteliala (12).
In timp ce din punct de vedere clinic boala cardiovasculara este rezultatul disfunctiei endoteliale in vase arteriale de diametru mare si mediu, tipul 2 de diabet este indus de disfunctia endoteliala la nivelul arteriolelor si capilarelor.
Se crede ca alterarea vasodilatatiei mediata de NO este o cauza directa a eliberarii inadecvate de insulina; rezultand rezistenta periferica la insulina si reducerea preluarii glucozei de catre tesuturi. Este de asemenea cunoscut ca endoteliul reprezinta un tesut activ si dinamic, esential pentru a mentine homeostazia adeziunii celulare, trombozei si fibrinolizei - mecanisme afectate de un dezechilibru important in diabetul zaharat (trombocitele expun mai multi receptori IIb/IIIa si au o tendinta mai mare la agregare, in special in prezenta hiperglicemiei, iar din punct de vedere al mecanismelor coagularii este bine cunoscut ca pacientii diabetici prezinta o crestere a concentratiei de fibrinogen si o reducere a activitatii tPA-activator tisular al plasminogenului - secundara cresterii concentratiei de PAI1 - inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului) (1, 11).
Cand endoteliul vascular este supus unor stimuli proinflamatori, celulele endoteliale sunt activate prin cresterea productiei si expresiei moleculelor de adeziune ca ICAM-1, VCAM-1 si selectina E si P.
Nivelele plasmatice ale acestor molecule sunt semnificativ crescute in ambele tipuri de diabet si acestea par a fi in strinsa relatie cu lipidele serice, controlul metabolic si markeri ai stressului oxidativ. Pacienti cu valori crescute ale trigliceridelor serice si scazute ale HDL-C au nivele semnificativ crescute de ICAM-1, VCAM-1 si selectina E; markeri predictori semnificativi pentru riscul de boala cardiovasculara.
Aceste rezultate sustin ideea ca disfunctia endoteliala e un precursor comun pentru diabet si boala cardiovasculara.
Alti factori care contribuie la disfunctia endoteliala sunt reprezentati de: dezechilibrul metabolic complex in diabetul zaharat, cresterea nivelelor tisulare de angiotensina II, cresterea valorilor proteinei C reactive si interleukinei -6.
Conceptul de diabet conditionat de disfunctia endoteliala vasculara nu numai ca ofera ipoteze noi de intelegere a etiologiei diabetului si bolilor cardiovasculare, dar are de asemenea si implicatii asupra preventiei si tratamentului celor doua conditii (1, 14).
Descoperiri recente adauga elemente noi procesului inflamator: implicarea citokinei CD40 in patogeneza inflamatiei cronice, din cadrul fenomenului de ateroscleroza (10).
Studii noi au evaluat ipoteza ca pacientii diabetici au nivele plasmatice crescute de mediator solubil sCD40L. Ligarea sCD40L de endoteliul vascular la fel ca si de fagocitele mononucleare, mediaza o gama larga de reactii proaterogenice in vitro.
Celulele care elibereaza sCD40L sunt: trombocitele in timpul activarii plachetare, celulele endoteliale, macrofagele, limfocitele T.
Tiazolidindionele scad nivelele plasmatice de sCD40L prin legarea de receptorul PPAR gama, expus de celulele inflamatorii din placa de aterom. Scaderea inflamatiei dupa administrarea de tiazolidindione e evidentiata si de scaderea nivelelor plasmatice de PCR.
Posibilul efect antiinflamator al acestei clase de medicament care poate controla boala arteriala in cadrul diabetului ramane o ipoteza deschisa pentru studiu.
In privinta relatiei intre glicemie si boala coronariana in tipul 2 de diabet parerile au fost impartite, unele studii aratand o stransa asociere, altele una slaba, iar altele nici una.
In studiul UKPDS se subliniaza un beneficiu semnificativ al controlului glicemic privind evenimentele microvasculare, intre ele bolile coronariene si ale vaselor cerebrale.
Pe de alta parte una din explicatiile privind efectul nesemnificativ al glicemiei asupra vaselor coronariene in tipul 2 de diabet, ar fi existenta unui status aterogenic particular inainte de instalarea franca a diabetului, subliniaza San Antonio Heart Study (5).
Cauzele exacerbarii procesului aterogenic la prediabetici nu sunt pe deplin intelese.
De asemenea nu este clar care din cele doua fenomene: rezistenta la insulina sau scaderea secretiei de insulina prezic instalarea tipului 2 de diabet si care din ele conduce primar la exacerbarea fenomenului de aterogeneza.
In particular ar fi fost interesant de urmarit daca factorii de risc cardiovascular sunt similari la subiectii prediabetici care au avut ca predominenta deficitul insulinosecretor, fata de subiectii cu insulinorezistenta.
Cert este ca fenomenul de insulinorezistenta a fost preponderent; subiectii cu acest mecanism incriminat asociind obezitate, nivele crescute ale trigliceridelor serice, hipertensiune, nivele scazute de HDL-C .
S-au identificat astfel doua grupe de convectori in diabet zaharat cu patternuri semnificativ diferite privind riscul cardiovascular.
Fiziopatologia diabetului zaharat si a bolii cardiovasculare ramane un capitol extrem de studiat si inca deschis.

PARTICULARITATI CLINICE
Clinica pacientului diabetic coronarian imbraca aspecte particulare.
Este bine cunoscut ca ischemia miocardica silentioasa la debut si in evolutie este mai frecventa la pacientii diabetici decat la non-diabetici. De aici rezida importanta urmaririi pacientilor diabetici prin EKG periodic, Holter EKG si EKG de efort.
De asemenea ischemia miocardica la pacientii diabetici imbraca mai frecvent o simptomatologie atipica pentru angina; iar infarctul miocardic silentios este mai frecvent. Studiile au aratat o diferenta, intre pacientii diabetici si non diabetici, privind diagnosticul la distanta al unui eveniment coronarian fata de momentul acut: 39% vs 29%.
Caracterul silentios este important pentru ca studiile subliniaza o rata de mortalitate mai crescuta in infarctul cu acest caracter, comparativ cu infarctul 'dureros', iar ischemia silentioasa are un prognostic mai nefavorabil (riscul de deces 3/1 - ischemie silentioasa vs simptomatica).
Asa cum s-a subliniat in sectiunea de fiziopatologie, incapacitatea dezvoltarii unei circulatii colaterale, afectarea coronariana difuza si microangiopatia reprezinta factori ce duc la o scadere a fractiei de ejectie globale, precum si a regiunii non-infarctate.
Din aceleasi considerente, la care se adauga dismetabolismul cu utilizare deficitara a substratului energetic in ischemie si reperfuzie, angina precoce postinfarct si extensia infarctului miocardic reprezinta evenimente mult mai frecvente comparativ cu grupul de pacienti non-diabetici.
O serie de studii efectuate: PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes), PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Sings and Symptoms), DANTE (Diabetes Abciximab steNT Evaluation), BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) au avut concluzii convergente privind evolutia clinica si angiografica la cele doua grupe de pacienti, in sensul rezultatelor net inferioare la pacientii diabetici, cu o supravietuire mai mica si o rata mai mare a evenimentelor recurente (9, 11, 4, 7).
Manifestarile clinice de insuficienta cardiaca apar la scaderi mai mici ale fractiei de ejectie din cauza unei disfunctii diastolice preexistente la pacientii diabetici; iar socul cardiogen este mai frecvent si mai sever decat l-ar prezice intinderea infarctului miocardic.

In concluzie, elementele de risc la pacientul diabetic cu sindrom coronarian acut, sunt reprezentate de:
- extensia disfunctiei de pompa post-infarct miocardic;
- boala multivasculara;
- mediul hematologic al diabeticului (starea protrombotica);
- neuropatia autonoma (care predispune la moarte subita prin mecanisme diverse reprezentate de: scaderea pragului pentru ischemie, prelungirea intervalului QT, alterarea variatiilor normale circadiene simpatovagale cu pierderea protectiei nocturne fata de producerea infarctului miocardic).

PARTICULARITATI TERAPEUTICE

• TROMBOLIZA IN IMA LA DIABETICI

Studiul Fibrinolytic Therapy Trialist Collaborative Group a aratat ca mortalitatea la 5 saptamani dupa infarctul miocardic este semnificativ redusa dupa tromboliza la grupul diabeticilor. O meta-analiza a 43 343 pacienti cu infarct miocardic, 10% diabetici a indicat ca tromboliza a salvat 37 de vieti la 1 000 pacienti diabetici in comparatie cu 15 vieti la 1 000 pacienti non-diabetici (1, 13).
Datele angiografice subliniaza o rata similara a patentei vasului responsabil de infarct dupa tromboliza la pacientii diabetici si non-diabetici.
Revizuirea datelor din literatura a condus la concluzia ca nu exista o crestere a complicatiilor hemoragice dupa tromboliza la pacientii diabetici.

• ASPIRINA

Tratamentul cu aspirina, prin reducerea agregarii plachetare este asociat cu reducerea mortalitatii si morbiditatii la toti pacientii cu manifestari de boala coronariana si mai ales in infarctul miocardic acut (1).
S-a dovedit ca pacientii diabetici au nevoie de doze mai mari de aspirina pentru supresia tromboxan A2, totusi aspirina folosita in dozele uzuale nu a fost mai putin eficienta.
Actual se recomanda ca aspirina sa fie administrata cu indicatiile si dozele clasice.

• INHIBITORII DE RECEPTORI GLICOPROTEICI IIb/IIIa

Studiul PRISM-PLUS a studiat efectele asocierii la tratamentul antitrombotic standard cu heparina si aspirina, a inhibitorului de receptori glicoproteici IIb/IIIa - Tirofiban; la pacientii cu angina instabila sau infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (11).
Studiul a cuprins 1 570 de pacienti (23% diabetici) si rezultatele au aratat o marcata reducere a ratei recurentelor evenimentelor ischemice in timpul fazei acute, cu mentinerea acestui beneficiu pe o perioada de urmarire de 6 luni, precum si preventia evenimentelor ischemice majore, in mod special infarct miocardic si deces, la pacientii diabetici cu angina instabila.
Studii extinse EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting), DANTE, au indicat reducerea ratei de infarct miocardic si deces la pacientii cu diabet zaharat, la 6 luni de la angioplastie cu sau fara stent, in cazul asocierii cu abciximab (4).

• INHIBITORII DE ENZIMA DE CONVERSIE

Unul din studiile care a urmarit evolutia pacientilor diabetici postinfarct miocardic sub tratament cu IEC -lisinopril, este GISSI-3; care a inclus 18 131 pacienti, 15% diabetici (1, 13).
Sub tratament cu lisinopril, s-a constatat o scadere a mortalitatii la sase saptamani la diabetici fata de non-diabetici. IEC pare a fi mult mai efficient la pacientii diabetici cu functie ventriculara compromisa.
De asemenea sub tratament cu IEC in asociere cu statina, s-a demonstrat scaderea nivelelor plasmatice de PCR si imbunatatirea disfunctiei endoteliale.
Statinele reduc evenimentele cardiovasculare la pacientii diabetici, indiferent de existenta sau non-existenta unei boli coronariene manifeste, sau de nivelele colesterolului seric si ale fractiunilor sale (12).

• BETABLOCANTELE

Desi bazate doar pe trialuri prospective, exista evidente certe ca tratamentul cu betablocante si controlul metabolic riguros cu insulina, imbunatatesc prognosticul pacientilor diabetici cu infarct miocardic (1).
Este recunoscut faptul ca beta-blocantele scad mortalitatea postinfarct si rata de reinfarctizare la pacientii diabetici.
Trialul Gothenburg cu metoprolol a aratat ca aceasta scadere este mult mai importanta la pacientii diabetici fata de non-diabetici (1, 13).
De asemenea, analiza datelor din studiul BIP (Bezafibrate Infarction Prevention); a aratat ca terapia beta-blocanta reduce de asemenea mortalitatea diabeticilor cu angina pectorala fara istoric de infarct miocardic.

• TERAPIA METABOLICA

Controlul metabolic joaca un rol important in strategia tratamentului infarctului miocardic acut, in timpul caruia creste beta-oxidarea acizilor grasi, concomitent cu reducerea glicozilarii, cu afectarea atat a teritoriilor miocardice ischemice cat si non-ischemice.
O cale importanta de reducere a betaoxidarii acizilor grasi liberi la nivel miocardic, este administrarea de glucoza cu insulina (1).
Insulinoterapia in aceasta faza acuta contribuie la imbunatatirea functiei plachetare, corecteaza anomaliile profilului lipoproteic si scade activitatea PAI-1 cu ameliorarea fibrinolizei spontane.
Studiul DIGAMI (Diabetus Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acut Myocardial Infarction) a urmarit 620 de pacienti diabetici cu infarct miocardic acut la care s-a administrat tratament cu insulina, perfuzie continua (glucoza + insulina) in primele 24 de ore.
Rata mortalitatii la un an a fost redusa cu 30% la grupul tratat intensiv cu insulina. Terapia a avut o influenta favorabila asupra mortalitatii cardiovasculare si pe termen lung: pe o perioada de 3-4 ani s-a constatat o reducere a mortalitatii cu 11%.
Rezultatele studiului au constituit punctul de plecare pentru initierea trialului GIK (Glucose Insulin Potassium).
Concluzia acestuia: reducerea mortalitatii postinfarct cu 28% la pacientii tratati cu glucoza-insulina-potasiu (1.13).
Studii recente au aratat ca la pacientii diabetici la care s-a practicat by-pass aorto-coronarian, administrarea continua de insulina a fost corelata cu scaderea peroperatorie a mortalitatii, comparativ cu administrarea fractionata, subcutan.
De asemenea pacientii tratati cu GIK peroperator au avut o scadere a ratei infectiilor si episoadelor de fibrilatie atriala, precum si o scadere a duratei spitalizarii.
Tratamentul a influentat de asemenea in sens pozitiv, rata supravietuirii si frecventa recurentelor ischemice (3).

• REVASCULARIZAREA MIOCARDICA

Asa cum mentionam anterior, date recente afirma ca teoretic toti pacientii diabetici au afectare coronariana si un prognostic nefavorabil, comparativ cu pacientii non-diabetici (3).
Deoarece prevalenta diabetului zaharat este in crestere, problemele privind modalitatile de revascularizare la pacientii diabetici, sunt amplu comentate in literatura.
Desi dintre pacientii diabetici, un numar crescut sunt supusi la proceduri de revascularizare coronariana, rezultatele inregistrate sunt mai putin favorabile, comparativ cu pacientii non-diabetici supusi revascularizarii prin instrumentare coronariana sau by-pass.

S-au facut numeroase studii, privind problema din unghiuri diferite.
Studiul BARI, unul dintre cele mai vaste studii, care a avut ca obiectiv primar sa compare pe temen lung rezultatele obtinute prin doua modalitati diferite de revascularizare si care a inrolat 15 809 pacienti (19% diabetici), a demonstrat ca mortalitatea la 5 ani la pacientii diabetici cu boala bi si tricoronariana a fost de 35% dupa PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) si semnificativ mai mica, 19%, dupa CABG (Coronary Aortic Bypass Grafting). Supravietuirea la 10 ani 46% vs 60%.
La evaluarea angiografica procentajul de grafturi de artera mamara interna (AMI) libere de stenoze, a fost similar la pacientii diabetici fata de non-diabetici (89% vs 85%). La toti subiectii, rata stenozelor a fost mai mare pe grafturile venoase, patenta grafturilor venoase fiind reprezentata de un procent similar la pacientii cu diabet fata de non-diabetici (71% vs 75%).
Concluzia: severitatea leziunilor pe vasele by-passate nu a fost mai mare la pacientii diabetici; supravietuirea net superioara la pacientii la care s-a facut CABG, comparativ cu cei la care s-a practicat PTCA.

Van Belle si colaboratorii au demonstrat in studiile efectuate ca angioplastia cu implantare de stent, reduce semnificativ riscul de restenoza la pacientii diabetici, comparativ cu angioplastia cu balon. La pacientii diabetici la care s-a practicat angioplastie cu balon, pe langa restenoza, la 6 luni s-a inregistrat si o reducere a functiei sistolice a VS (6).

Studiul ARTS a fost proiectat sa compare CABG si PCI (Percutaneous Coronary Intervention) in tratamentul diabeticilor multicoronarieni. Au fost inclusi 1205 pacienti, la 600 practicandu-se implantare de stent si la 605 by-pass aortocoronarian. La un an mortalitatea a fost de doua ori mai mare la pacientii stentati, comparativ cu CABG (6, 3% vs 3, 1%).

In trialul EPISTENT rata revascularizarii s-a injumatatit la grupul de pacienti care a primit aditional abciximab, comparativ cu placebo. Studiul DANTE a obtinut rezultate similare.

Studiul PRESTO subliniaza ca desi pe temen scurt rata mortalitatii dupa PCI la pacientii diabetici vs non-diabetici este in general comparabila; rezultatele pe termen lung dupa PCI sunt net inferioare la pacientii diabetici.
Exista o mare probabilitate de restenoza, in mod particular leziuni restenozante ocluzive cu predilectie pe vasele instrumentate. In studiul PRESTO a fost o utilizare modesta a inhibitorilor de receptori glicoproteici IIb/IIIa, rezultatele neputand fi comparate cu cele ale studiului EPISTENT sau DANTE, totusi concluzia a fost ca aceasta clasa de medicament, a scazut rata evenimentelor coronariene acute periprocedural, rezultatele pe termen lung nu sunt insa concludente.

De fapt, diabetul nu exclude tehnicile de revascularizare percutana, dar impune selectia atenta a pacientilor care se preteaza la acest tip de revascularizare.

Sunt incurajatoare rezultatele obtinute cu radioterapie intravasculara, pentru pacientii revascularizati percutan prin implantare de stent, sau folosirea stenturilor acoperite.

Beneficiului CABG pe termen lung, comparativ cu PCI la pacientii diabetici cu afectare multivasculara ar putea avea cateva explicatii:
- grafturile cu artera mamara interna au furnizat o mai buna patenta pe termen lung decat grafturile venoase (in studiul BARI pacientilor li s-a facut cel putin un graft cu AMI);
- revascularizarea cat mai completa este asociata cu CABG, oferind o protectie mai mare fata de ulterioare evenimente ischemice;
- pacientii diabetici sunt predispusi la a dezvolta leziuni coronariene noi, in special pe vasele instrumentate;
- riscul asociat cu reinterventia de dilatare pentru restenoze, in cazul revascularizarii percutane, are un impact negativ asupra supravietuirii pe termen lung.
In strategia terapeutica esential ramane, controlul glicemic si desigur corectia celorlalti factori de risc asociati prin excelenta mai frecvent cu diabetul zaharat (excesul ponderal, fumatul, hipertensiunea arteriala, si dislipidemia) (1, 3, 7, 8, 9, 11, 13).