Dr. Iuliana Spanu, medic rezident farmacologie clinica, catedra de Farmacologie si Farmacoterapie, U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti.

Desi au trecut 3 secole de utilizare a digoxinei, aceasta ramane inca o enigma. Este indicata sau nu? Are efect? E sigura? Interactioneaza cu alte medicamete? La aceste intrebari, incercam sa raspundem cu acest studiu de literatura. Prezenta lucrare are ca obiectiv evidentierea clinicii digoxinei. S-au analizat peste 550 articole publicate in baza de date Pubmed in perioada 1981-2005. S-au gasit 350 articole corespunzatoare ce vizeaza clinica digoxinei.

Digoxina este un medicament eficace, sigur doar in conditiile unei monitorizari de mare acuratete, pentru care nu s-a gasit inca un inlocuitor.

O parte din bolile care isi cresc vertiginos incidenta sunt cele cardiovasculare (93,109,136). Dintre acestea, insuficienta cardiaca (IC) ocupa un rol important (67,94,135). Pentru tratamentul acestei entitati, s-au studiat o multitudine de agenti terapeutici noi. Cu toate ca au aparut medicamente noi, digoxina ramane o modalitate terapeutica importanta in IC cronica datorata disfunctiei sistolice. Despre eficacitatea ei in scaderea dispneii, Withering, care a studiat efectele digoxinei in tratament la pacientii cu “dropsy” (hidropizie), in 1785, a constatat eficacitatea ei in scaderea dispneii. In secolul XX, digoxina a fost privita ca un stalp de sustinere in tratamentul IC, dar existau multe controverse in privinta eficacitatii ei, mai ales la pacientii cu ritm sinusal. Odata cu descoperirea IEC, spironolactonei, betablocantilor, a aparut o alta optiune in tratamentul IC si importanta digoxinei a fost privita cu suspiciune (58,66). In 1980, 2 studii realizate despre efectul digoxinei la pacientii cu boala a arterelor coronare cu risc inalt demonstreaza cresterea mortalitatii pacientilor cu infart miocardic, care erau in tratament cu digoxina, dar acest efect a fost demonstrat pentru oricare alt medicament inotrop-pozitiv (15,19,76,64,100,129,156). Se mai cunoaste indicatia digoxinei in diverse aritmii, in special in fibrilatia atriala (FA) si flutterul atrial (116). In 1836, Bouilland descrie rolul digitalicelor in tratamentul unui pacient cu stenoza mitrala stransa si puls rapid si neregulat, efectul fiind scaderea ratei pulsului cu mentinerea neregularitatii (11). In secolul XX, s-a demonstrat clar ca digitalicele au un rol important in FA cronica, iar in secolul XXI digoxina este prescrisa frecvent pentru a controla alura ventriculara (AV) in fibrilatia atriala (90,105).

Metode – strategie de cautare si colectarea datelor. Analiza datelor. Rezultate. Pentru a demostra eficacitatea, siguranta, interactiunile medicamentoase si eventual eficienta, prezentul studiu de literatura este realizat prin culegerea de informatii dintr-o baza Pubmed de tip Medline, folosind la modulul de cautare urmatoarele cuvinte-cheie: digoxin, interactions, efficiency, safety, adverse reactions, digitalis sau combinatii ale acestor cuvinte. S-au gasit 12 505 studii, publicate in perioada 1981-2005, al caror numar s-a redus prin limitarea cu urmatoarele conditii: studiu clinic, sa fie prezent cel putin rezumatul (daca nu full text), si sa contina in full text, rezumat sau abstract, cuvantul digoxina. A rezultat astfel un numar de peste 350 de studii relevante pentru aceasta recenzie. Studiile au fost analizante in intregime si au fost selectate in special cele cu date semnificative si concludente, care urmareau scopul nostru.

Am impartit studiile astfel incat insiruirea lor sa demostreze pe rand eficacitatea, siguranta, interactiunile si eficienta.

Eficacitatea digoxinei se refera la efectele digoxinei in principalele ei indicatii, care sunt sunt insuficienta cardiaca si diverse aritmii, in care este indicata pentru scaderea alurii ventriculare (AV).

Efectul digoxinei in insuficienta cardiaca

Unul din putinele studii ample pe tema digoxinei este Digitalis Investigation Group (DIG) (143).

Desi digoxina este unul din cele mai prescrise medicamente in IC, nu se stia date concrete despre eficacitatea si siguranta ei. Acest studiu este un studiu randomizat, dublu orb, cu grupuri placebo-control, facut pentru a evalua efectul digoxinei pe mortalitatea de orice cauza (scop primar) si pe necesitatea spitalizarii pe motiv de IC (obiectiv secundar) pe o perioada de 3-5 ani, la pacientii cu IC si ritm sinusal (RS) normal. DIG implica 7 788 pacienti cu IC, care au fost RS la intrarea in studiu. In afara de digoxina, marea majoritate au fost mentinuti pe terapie cu diuretice si IEC. Folosirea betablocantelor nu a fost raportata sau a fost mult prea mica. 6 800 de pacienti aveau IC sistolica (FEVS mai mica de 45%) si 988 pacienti aveau functie sistolica normala. Doza medie de digoxina a fost 0,25 mg/zi, iar pacientii au fost urmariti timp de 3-5 ani. Tratamentul cu digoxina nu a avut influenta asupra mortalitatii, dar a redus nevoia spitalizarii, deoarece a redus inrautatirea IC. Beneficiul digoxinei parea sa fie mai mare la pacientii cu IC mai severa. Beneficiul a mai fost observat si la cei cu IC medie si la cei cu functie sistolica prezervata. Studiul DIG nu a dat date despre impactul digoxinei asupra simptomatologiei si calitatii vietii. Concluzii similare sunt si ale altor studii (107, 145).

Studiul RADIACE(107), care s-a ocupat de efectele retragerii digoxinei din tratamentul pacientilor cu IC tratati cu IEC, a cuprins 178 pacienti cu IC cls NYHA 2-3 si cu fractia de ejectie (FE) mai mica sau egala de 35% in RS, stabili clinic, in tratament cu digoxina, diuretice si IEC (captopril/enalapril). Pacientii au fost alesi aleator in acest studiu dublu-orb pentru a primi in continuare digoxina (85 pacienti) sau pentru a merge pe placebo (93 pacienti) pentru 12 saptamani. In alte privinte, medicatia lor nu a fost schimbata. Rezultatele: inrautatirea IC, necesitand retragerea a 23 pacienti dintre cei cu placebo, deci numai 4 pacienti au continuat cu placebo (p mai mic de 0.001). Riscul relativ de inrautatire a IC la grupul placebo fata de digoxina a fost de 5.9. Toate masuratorile capacitatii functionale s-au deteriorat in grupul placebo fata de digoxina (p=0.033 pt toleranta maxima de exercitiu, p=0.01 pentru rezistenta de efort submaximala si p=0.019 pentru clasificare NYHA). In plus pacientii trecuti de la digoxina la placebo au avut scoruri inferioare ale calitatii vietii (p=0.04), FE scazuta (p=0.001) si AV crescuta (P mai mic de 0.001). Concluzia autorilor: scoaterea din tratament a digoxinei creste riscul de decompensare la pacientii cu IC si functie sistolica afectata, care au fost stabiliti clinic sub tratament cu digoxina si IEC. Studiul demostreaza clar ca digoxina are efect in IC indiferent de clasa ei, ca administrarea diureticului cu sau fata IEC nu este suficienta pentru anumite clase NYHA. S-a mai aratat influenta asupra calitatii vietii atat obiectiv, cat si subiectiv. Deteriorarea pacientilor a avut loc in a 2-a jumatate a studiului, adica la 6-12 saptamani de la retragerea digoxinei, posibil datorita remanentei digoxinei in locurile active din organism. Efectele digoxinei ar putea fi supraestimate, avand in vedere ca nu au fost reevaluati cei care au fost retrasi din studiu. Nu a fost facuta nici o relatie doza-efect, in acest studiu fiind administrata o doza mai mare decat cea obisnuita in clinica si nu a fost analizat efectul neuromodulator. Nu se mentioneaza daca a existat aprobarea unei comisii de etica a studiului sau daca pacientii si-au dat acordul in scris. In schimb, atuurile studiului sunt: definirea clara a entitatilor nosologice, folosirea parametrilor de includere si excludere, rezultatele si concluziile se bazeaza pe o statistica bine facuta prin mai multe metode, pe 2 loturi similare, intr-un studiul dublu orb cu lot control.

Studiul PROVED(145) a urmarit efectul digoxinei pe pacientii cu IC usoara spre moderata stabila. La grupul placebo s-a retras digoxina (n=46), iar la grupul digoxina (n=42) s-a mentinut. S-a realizat un studiu prospectiv randomizat dublu-orb, studiu multicentric pe pacienti cu ICC usoara spre moderata, secundara disfuctiei sistolice a VS cu RS normal si care primeau tratament pe termen lung cu diuretice si digoxina. Rezultatele: la grupul placebo o inrautatire a capacitatii maximale de exercitiu (s-a schimbat media de realizare a execitiului cu - 96s), fata de grupul cu digoxina (+4,5s–p=0.003). In grupul placebo, s-a demonstrat o crestere a incidentei esecului tratamentului (p=0.039)(39% in grupul placebo, fata de 19% in grupul cu digoxina) si o descrestere a timpului pana la aparitia acestui esec. In plus pacientii care au primit in continuare digoxina au avut masa corporala mai mica (0.044) si AV mai mica (p=0.003) si o mai mare FE VS (p=0.016). Concluzia autorilor: exista dovezi puternice despre eficacitatea clinica a digoxinei la pacientii cu RS si IC usoara spre moderata, secundara disfunctiei sistolice la pacientii tratati cu diuretice.

Dupa prezentarea celor 3 studii, de mare credibilitate, studii pentru care s-a confirmat reproductiblitatea (106,146), se poate afirma ca digoxina este eficace si poate fi considerata un medicament indicat in tratamentulIC sistolice (3,147,149).

In IC diastolica, digoxina poate produce imbunatatirea statusului clinic foarte rar (nesemnificativ statistic), iar semne obiective ecografice si ecodoppler de imbunatatire nu apar (sunt nesemnificative) (14,53,132,137).

Deoarece la IC participa si insuficienta atriala (32,33,36,55,126,130,131) sau alte afectiuni ale atriilor, luam in calcul pentru analiza noastra si studii care au evaluat functia atriala. Astfel un studiu despre efectul digoxinei asupra functiei atriului stang (AS) in IC (31) avand ca obiectiv evaluarea efectului digoxinei asupra unui atriu dilatat in IC congestiva, a demonstrat: performanta atriala este alterata in IC si digoxina imbunatateste performantele AS atat in atriile normale cat si dilatate, prin imbunatatirea functiei de ejectie si fortei de contractie (demonstrata prin cresterea cineticii si a vitezei de scurtare a fibrelor) (34,87,62,133,134).

Un studiu dublu-orb pe 51 voluntari sanatosi (Efectul digoxinei si al diureticelor in insuficienta ventriculara stanga de altitudine) a avut 3 grupuri, care au primit: 1) diuretic 2) betametildigoxin 3) placebo (5,87). In grupul placebo s-a constatat: cresterea AV, reducerea volumului bataie si a indexului cardiac in timpul expunerii la altitudine, cu normalizare in timpul revenirii la nivelul marii. S-a notat si o deterioare a functiei ventriculare stangi (prelungirea perioadei de preejectie, reducerea ejectiei ventriculare la altitudine mare). Subiectii cu digoxina au mentinut volumul-bataie si indexul cardiac si nu au aparut modificari la nivel de functie cardiaca. Grupul cu diuretic a aratat o detrioarare mai mare, chiar fata de grupul placebo. Nu au fost reactii adverse. Concluzia autorilor: digoxina ar putea preveni aparitia IC de altitudine mare.

Efectul digoxinei pe aritmiile cardiace-scaderea alurii ventriculare

Betablocantele asociate cu IEC scad importanta tratamentului cu digoxina? Studiul CAFE (Carvedilol sau Digoxina in tratamentul FA in IC)(73) compara 2 grupuri si afirma ca AV a fost mai bine controlata cu asocierea digoxina + carvedilol (65 vs 75 bpm), dar mai insuficient controlata, cand a ramas doar carvedilolul ca unica terapie (89 vs 76 p >0.05). Au fost tendinte ale imbunatatirii FE (31 vs 26%) si scorului de simptome (7.9 vs 9.1 p >0.05) in terapia combinata, fata de digoxina. Asadar, tratamentul combinat este superior celui cu digoxina/carvedilol adminstrate singure in tratamentul FA al pacienti cu IC.

Un alt studiu (150), cu 52 pacienti cu FA si AV necontrolata, impartiti in mod aleator sa primeasca fie asocierea digoxina + diltiazem, fie doar diltiazem singur, fiind observati 12 ore. Media timpului de atingere a AV controlabile a fost mai mica in cazul tratamentului combinat (15±16 min., fata de 22±22 min.). Pierderea controlului ratei ventriculare per pacient a fost mai mica in grupul cu tratament combinat, fata de diltiazem (2±1 vs 3,5±1,9 episoade per pacienet, p=0.04). Studiul demonstreaza ca pacientii cu FA, care au raspuns ventricular rapid, raspund mai bine la asocierea digoxina + diltiazem decat la diltiazem singur, combinatia fiind mult mai eficace in controlul frecventei ventriculare si determina mai putine fluctuatii.

Studiul AFFIRM(103) a inclus 4 060 pacienti cu FA si a incercat compararea conversiei FA la RS sau controlul AV. Un substudiu al acestuia facut pe 1 968 pacienti, privind controlul AV, a concluzionat ca betablocantele si antagonistii canalelor de calciu sunt eficace ca medicatie de prima linie la cca 50-70% dintre pacientii cu FA, iar digoxina, care a fost adaugata ca agent de linie 2, pare sa creasca eficacitatea controlului AV (8,21,25).

Studiul DAAF(144), impreuna cu ghidurile americane (24,27,28,37, 41,96,98,104,125,) de tratament al FA, subliniaza clar ca digoxina nu mai este considerata eficace in restabilirea RS, ci dimpotriva poate prelungi durata episodului paroxistic.

Un grup de alte studii (20,53,54,56,70,139,141,156,157) demonstreaza ca digoxina poate facilita recurente pe termen scurt ale FA la pacientii la care se foloseste pentru rarirea AV. Acesta posibilitate pare ciudata avand in vedere cat de frecvent este folosita digoxina in tratamentul pacientilor cu FA (53,54,56,70,77). Astfel, intr-un studiu randomizat pe pacienti supusi unui bypass coronarian, a fost comparat efectul digoxinei fata de placebo pe FA postoperatorie. S-a constatat urmatoarele: FA a aparut mai frecvent in grupul digoxina (27.8%), decat in grupul placebo (11,4%; p mai mic de 0.05%) (31). Un alt studiu gaseste o explicatie a mecanismului prin care digoxina ar avea un efect nefavorabil in FA, mai exact ea determina scurtarea intr-un grad mare a perioadei refractare atriale, iar adaugarea de digoxina la tratamentul pacientului cu FA a determinat intarzierea recuperarii (18, 20, 24, 32, 45, 91, 96, 98, 99, 102, 104, 120, 121, 123, 155).

Un alt studiu, dublu-orb, placebo-control, pentru a observa efectul digoxinei pe recurentele FA paroxistice, sustine ca apare o mica reducere a frecventei episoadelor simptomatice ale FA in grupul digoxina (39.89,151) Totusi, acest beneficiu clinic al digoxinei poate fi atribuit capacitatii ei de a scadea frecventa si iregularitarea AV, si nu ca efect direct pe AV(43,70,74,122).

Un alt studiu, (113) arata ca, la pacientii care au digoxina in tratament, nu a scazut frecventa atacurilor sau a ratei ventriculare in timpul atacurilor (140/min. vs 134/min.). In schimb, terapia cu digoxina a fost asociata cu cresterea numarului de atacuri mai lungi de 30 min. (143).

Se poate afirma acum, cu o mai mare siguranta, ca digoxina este un medicament indicat in IC sistolica, asociata sau nu cu FA, si este utilizat doar pentru rarirea AV in diverse aritmii.

Siguranta digoxinei (reactii adverse)

Timp de secole, digoxina a fost larg prescrisa pentru IC, in special in Europa (Franta). Avocatii digitalicelor/digoxinei au spus ca digoxina este in general un medicament relativ sigur. cateva studii mici, demonstreaza imbunatatirea calitatii vietii la introducerea digoxinei in tratament (42,46,47,84,149,167). Alte studii randomizate au aratat ca retragerea digoxinei inrautateste statusul clinic si FE a pacientilor cu IC (61,64,107,143,145,159). Nici unul dintre aceste studii nu a putut demonstra vreun efect al digoxinei asupra mortalitatii. Grija in privinta sigurantei si a eficacitatii digitalicelor a ridicat foarte multe intrebari odata cu apritia unor medicamente cu siguranta mai mare: IEC (111). Suprinzator, prima raportare a unei evaluari pe termen lung a aparut in 1977, cand studiul DIG a observat ca mortalitatea nu a fost afectata de digoxina (34% in grupul digoxina, fata de 35% in grupul placebo), ca digoxina reduce usor riscul de deces prin inrautatierea IC, dar o digoxinemie in limite terepeutice determina o usoara crestere a mortalitatii prin aritmii cardiace. Pacientii tratati cu digoxina au avut o rata a spitalizarii mai mica per total (6%) si in special pe motiv de inrautatire a IC. Totusi, ramane o intrebare fara raspuns: de ce digoxina reduce morbiditatea si imbunatateste calitatea vietii, dar esueaza in reducerea mortalitatii? Efectul inotrop sau scaderea activitatii simpatice determina efectul benefic? (7,25,26,54,117). Aceeasi activitate simpatica este scazuta si de betablocante, prin care si acestea isi aduc beneficiul lor in IC (16,48).

Siguranta digoxinei este cu atat mai mare, cu cat frecventa reactiilor adverse este mai mica. Reactiile adverse ale digoxinei, cuprinse in ansamblul numit toxicitate, sunt destul de frecvente (10-20%) la pacientii tratati pe termen lung cu digoxina (52,127). Cea mai serioasa problema o constituie cardiotoxicitatea, care se poate manifesta ca aritmie supraventriculara, inclusiv deces de cauza cardiaca, analizat in mod special de DIG, pe langa care se mai adauga: manifestari vegetative (greata, voma, diaree), efecte vizuale (vedere in galben) si ginecomastie (151).

In general, doza de digoxina mentionata in majoritatea studiilor mentionate este de 0,25 mg/zi, care determina o digoxinemie medie de 0,8-0,9 ng/ml (limite terapeutice = 0,5-2 ng/ml). Doze mai mari au fost adminstrate in studiile PROVED si RADIANCE, dar nu au fost dovezi de imbunatatire a statusului clinic la cresterea dozei la 0,2-0,39 mg/zi. Sunt prezente dovezi ca o doza mai mare de 0,25 mg/zi, care determina o digoxinemie de peste 1 ng/ml, creste rapid riscul de efecte adverse (inclusiv decesul)(9,17,23,65,83,152,158).

Un studiude eficacitate si siguranta a dozelor mici de diltiazem sau betaxolol + digoxina in controlul AV in FA (78) evalueaza asocierea de diltiazem sau betaxolol cu digoxina. Studiul a avut 3 scopuri: a) sa compare eficacitatea digoxinei cu doza minima de diltiazem si digoxina cu doza minima de betaxolol; b) sa evalueze daca beneficiul medicatiei se mentine dupa 7 luni; c) sa evalueze siguranta asocierii la pacientii cu insuficienta ventriculara stanga. Pentru aceasta, s-a facut un studiu prospectiv randomizat crossover pe 35 pacienti cu FA, care au inclus 15 pacienti cu insuficienta ventriculara stanga. Astfel, rata ventriculara a fost redusa semnificativ atat la efort, cat si in repaus, in lotul cu betaxolol, fata de cel cu diltiazem, TA a avut valori mai bune, capacitatea de efort imbunatatita fata de starea initiala. Nu s-au observat agravari ale IC, efectele secundare au fost mai frecvente in grupul cu betaxolol, dar nu au determinat retragerea medicatiei la nici un pacient.

Desi glicozidele digitalice sunt folosite de mai bine de 200 de ani, totusi, concentratia optima de digoxina, pentru a fi eficace si mai putin toxica, ramane o controversa. Aceasta relatie a fost investigata cu ajutorul celor 2 mari studii PROVED si RADIANCE, ale caror obiective principale erau urmarirea inrautatirii IC (101). O prima analiza a vizat legatura dintre acest scop primar si digoxinemie. O a doua analiza a comparat obiectivul la pacientii la care s-a retras digoxina si la pacientii care au continuat terapia cu digoxina si care au avut concentratii scazute (0,5 pana la 0,9 ng/ml), moderate (0,9 pana la 1,2 ng/ml) or inalte (>1,2 ng/ml). S-a constatat ca riscul de inrautatire al IC a fost mai mic (p mai mic de 0,02) la pacientii care a continuat digoxina, iar cei cu digoxinemia joasa sunt cei mai apropiati de placebo ca frecventa a inrautatirilor IC (p=0.0018) (55).

Un studiudin 2001 (72) a avut ca obiectiv eficacitatea si siguranta a altor agenti terapeutici. S-au constatat cateva reactii adverse mai frecvente in grupul tratat activ fata de placebo. Autorii subliniaza ca terapia imediata cu antiaritmice scade rata complicatiilor, in comparatie cu digoxina.

Un alt studiu (86) propune mentinerea digoxinemiei la 0,5-0,8 ng/ml pentru barbatii cu IC, afirmatie sustinuta de o analiza pe 3 782 barbati, din studiul DIG, care au avut FE ≤45%. La 1 luna, digoxinemia a fost reevaluata si, in comparatie cu placebo, barbatii cu digoxinemie 0,5-0,8 au avut cu 6,3% mai scazuta rata mortalitatii, iar cei cu digoxinemia cel putin 1,2 ng/ml au avut rata mortalitatii cu 11,8% mai mare.

Un studiu recent(118), asociat cu studiul DIG, demonstreaza ca terapia cu digoxina a fost asociata cu cresterea riscului de mortalitate la femei, fata de barbati. Studiul este de tip retrospectiv, pe 6 800 pacienti (cei din DIG). A rezultat o diferenta de 5,8% intre barbati si femei in privinta mortalitatii de orice cauza, in timpul tratamentului cu digoxina (p=0.034). Femeile care au luat digoxina au avut o rata a mortalitatii mai mare, fata de cele alese sa ia placebo (33,1 vs 28,9%). Comparativ, la barbati rata mortalitatii a fost asemantoare in ambele grupuri (35,2 vs 39,9). Intr-o analiza de tip multivariabil, mortalitatea la femeile tratate a fost de 1,23 ori mai mare, iar la barbati 0,93. Deci digoxina se asociaza cu cresterea riscului de mortalitate prin orice cauza la femeile tratate cu digoxina, fata de barbati (40,112).

Studiul DIG(143) spune ca frecventa reactiilor adverse a fost de 56% in grupul placebo si de 49% in grupul digoxina, dar reactii adverse destul de serioase incat sa necesite intreruperea terapiei au fost mai frecvente in grupul placebo (37% fata de 14% pa diferenta a aparut, deoarece a existat o incidenta mai mare a inrautatirii IC la pacientii cu placebo. 3 pacienti din grupul digoxina si 1 din placebo au murit in perioada studiului. Se demonstreaza deci o frecventa mai mica a reactiilor adverse in grupul digoxina, siguranta asocierii ei cu IEC, plus ca pacientii tolerau digoxina inainte de inceperea studiului.

Se poate concluziona ca siguranta digoxinei si frecventa reactiilor adverse depinde de doza administrata si de valoarea digoxinemiei. Pe aceasta idee a mers un studiu din 1992 (49,50) a subliniat ca daca se creste doza de digoxina, dar se mentine concentratia sanguina intre anumite limite, acest lucru va determina cresterea FE. Afirmatia este sustinuta si de numeroase studii, care au demonstrat un efect clinic pozitiv la digoxinemii de 0,9-2 ng/ml (medie 1,2 ng/ml), studii care demonstreaza si cresterea frecventei reactiilor la cresterea digoxinemiei, a numarului de medicamente (in functie de tipul lor), a comorbiditatilor asociate (10,43,69,75,77,107).

Pentru a face digoxina un medicament sigur sau mai sigur ar trebui executate studii randomizate pe loturi mari, care sa analizeze efectele diferitelor doze pe statusul clinic, neurohormoni si supravietuire, in diverse boli asociate, pacienti polimedicati. Pana la lamurirea acestor probleme digoxina trebuie adminstrata cu precautie, in conditiile unei monitorizari periodice a digoxinemiei si a unor constante bilologice, care ar putea da informatii despre evolutia unor boli asociate IC sau aritmiilor, care ar putea influenta concentratia serica a digoxinei.

Interactiunile digoxinei

Digoxina este un agent medicamentos, care are multiple interactiuni cu numeroase medicamente. O clasificare a tipului de interactiuni dupa mecanism (59) este extrem de sugestiva (tabelul I).

Mecanismele, prin care sunt modificate concentratiile serice ale digoxinei, au fost demontrat in vivo cat si in vitro. Multe studii au analizat interactiunile dintre digoxina si alte antiaritmice. Astfel, verapamilul (102,138) creste digoxinemia de la 1,6±0,4 ng/ml la 2,7±0,9 ng/ml (p mai mic de 0,001), in timpul administrarii lui la 9 din 10 pacienti (97). Chinidina creste si ea digoxinemia cu 75% (98,99); nicardipina (100,101) si amiodarona au cam acelasi efect (103, 104), adica de crestere a digoxinemiei.

Locul de interactiune medicametoasa foarte bine cunoscut este glicoproteina P, codata de gena MDR1, proteina care functioneaza ca pompa de eflux. Astfel, medicamente comune, frecvent folosite, mentionate mai sus inhiba efluxul determinat de aceasta glicoproteina, determinand cresterea absorbtiei gastrointestinale, scazand eliminarea prin bila sau urina si afecteaza distributia in anumite compartimente ale unor medicamente ca de ex. digoxina (105,29,148).

Aceste interactiuni sunt mediate de multitransportorul codat de gena MDR1, implicat si in interactiunile digoxinei cu antianginoasele, nu numai cu antiaritmicele (80). Antiarimicele (chinidina, amiodarona) inhiba transportul bazal-apical (secretia renala) si scade transportul apical-bazal al digoxinei (resorbtia renala). Cibenzolina si lidocaina inhiba foarte putin transportul, iar disopiramida si mexiletina nu au efect pe acest transport. S-a mai aratat ca dipiridamolul altereaza transportul, isosorbitul il modifica mult prea putin pentru a fi semnificativ statistic. Astfel pacientii ce au luat inhibitori de glicoproteina P au avut concentratii sanguine ale digoxinei peste 1,5 ng/ml, spre deosebire de cei care nu au luat (10,116). Gena care corespunde acestui trasportor are mai multe alele, iar existenta lor determina ca unele variante ale acestei gene sunt asociate cu alterarea absorbtiei digoxinei si diferite dispozitii ale glicoproteinei P (60,80,82).

Tabelul I

Interactiunile digoxinei.(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics - 9th Ed. Section V – Drugs afecting renal and cardiovascular function) (59)

Terapia concomitenta cu digoxina si antibiotice sau antivirale a dus la modificari ale digoxinemiei: tetraciclinele si macrolidele cresc concentratia digoxinei, iar rifampicina si neomicina au efect opus (60,80,110).

Au existat si alte studii, care au demonstrat absenta interactiunilor cu o multitudine de medicamente, demonstrand inca o data siguranta digoxinei (1,12,21,63,69,81,97,115,140).

Din pacate, nu se pot numi clase de medicamente ale caror componente sa aiba acelasi efect asupra digoxinemiei, deoarece, de ex., inhibitorii de canale de calciu sau inhibitorii de coenzima HMG-A nu au toti acelasi efect. Astfel, verapamilul creste digoxinemia, in timp ce diltiazemul nu (28,115,138). Provastatina nu inhiba glicoproteina, pe cand atorvastatin da, efectul fiind demonstrat in vitro si in vivo (184). Ca urmare, orice investigatie in privinta interactiunii digoxinei cu alte medicamente trebuie facuta individual si nu pe clase farmacodinamice.

Eficienta digoxinei

Intr-un studiu despre toate medicamentele inotrop-pozitive (124), se face urmatoarea afirmatie: “digoxina este singurul medicament inotrop-pozitiv, care nu creste mortalitatea”. Aditional mai scade si probabilitatea de spitalizare. Se mai subliniaza si ca digoxina nu are efect pe mortalitatea de oricare cauza, considerat “scopul gold standard”, mortalitate asupra careia are efect IEC, betablocantele si spironolactona. Concluzia studiului este ca, desi digitalicele pot fi prescrise in mod sigur in IC, nu trebuie sa fie o prioritate in fata medicamentelor la care s-a demonstrat clar ca prelungesc supravietuirea.

Trebuie, de asemenea, sa recunoastem ca riscul unei intoxicatii digitalice exista si este direct proportional cu cresterea dozei. Pentru a evalua acest lucru ar trebui realizare studii randomizate pe loturi foarte mari de pacienti, pe care sa se testeze diferite doze de digoxina.

Digoxina are un rol limitat, dar folositor. Adminstrata in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente (antiaritmice) isi atinge scopul, adica se obtine o AV optima in IC insotita de FA. La varstnici, la cei cu viata sedentara, digoxina este unul din putinele medicamete indicate sigure, si cu efect in tratamentul FA cronice (149). In mod sigur, digoxina are un potential avantaj, fata de alte medicamente, deoarece este foarte putin probabil sa produca o inrautatire a functiei ventriculare la pacientii care o au alterata sau necunoscuta. Nu este importanta in convertirea FA si nici in tratamentul altor aritmii.

Ce trebuie retinut din aceasta lunga analiza?

1. Digoxina este un medicament folositor in indicatiile ei (IC, FA cu IC, rarire AV), daca este adminstrata corect si corespunzator ficarui pacient si situatiei sale.

2. Digoxina trebuie luata asa cum este prescrisa; reactiile adverse minore, imediat ce au aparut, trebuie raportate, pentru a li se depista cauza.

Bibliografie

1. Appleton CP si colab. - Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988;12:426–40.

2. Armstrong PW, Moe GW - Medical advances in the treatment of congestive heart failure. Circulation. 1994;88:2941-2952.

3. Arnold SB si colab. - . Long-term digitalis therapy improves left ventricular function in heart failure. N Engl J Med. 1980;303:1443-1448.

4. Ayanian JZ, Epstein AM - Differences in the use of procedures between women and men hospitalized for coronary disease. N Engl J Med 1991; 325: 221-6.

5. Balasubramanian V si colab. - Effect of digoxin and diuretics on high altitude left ventricular dysfunction. Circulation. 1978 Jun;57(6):1180-5.

6. Basnight MAsi colab. - Pulmonary venous flow velocity. J Am Soc Echocardiogr 1991;4:547–58.

7. Bates ER si colab. - The relationship between plasma levels of immunoreactive atrial natriuretic hormone and hemodynamic function in man. Circulation. 1986;73:1155-1161.

8. Beasley R si colab. - Exercise heart rates at different serum digoxin concentrations in patients with atrial fibrillation. BMJ 1985; 290: 9-11.

9. Belz GG si colab. - Dose-response relationships and plasma concentrations of digitalis glycosides in man. Eur J Clin Pharmacol. 1978;13:103-111.

10. Belz GG. si colab. - Clin. Pharmacol.Ther., 33, 410—417 (1983).

11. Bigger JT Jr si colab. - Effect of digitalis treatment on survival after acute myocardial infarction. Am J Cardiol, 1985; 55: 623-630.

12. Bizjak ED, Mauro VF - Digoxin-macrolide drug interaction. Ann Pharmacother. 1997 Sep;31(9):1077-

13. Blaustein MP - Endogenous ouabain: role in the pathogenesis of hypertension. Kidney Int 1996;49:1748–53.

14. Bourlon F si colab. - Action of digoxin on systolic and diastolic time intervals. An echocardiographic study in infants. Arch Mal Coeur Vaiss. 1983 May;76(5):493-503

15. Braunwald E - Heart failure. In: Thorn GW si colab., editors. Harrison's principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 1977: 1178-1186.

16. Brouwer J si colab. (DIMT Study Group) - Relation between heart rate variability and neurohumoral status in patients with heart failure: effects of neurohumoral modulation by digoxin and ibopamine. Circulation. 1993;88(suppl I):I-108.

17. Buch J, Waldorff S - Classical concentration-response relationship between serum digoxin level and contractility indices. Dan Med Bull. 1980;27:287-290.

18. Burn JH si colab. - Effects of acetylcholine in heart-lung preparations including the production of auricular fibrillation. J Physiol. 1955;128:277–293.

19. Cohn JN si colab. - Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984;311:819-823.

20. Coumel P si colab. - The atrial arrhythmia syndrome of vagal origin. Arch Mal Coeur Vaiss. 1978;71:645–656.

21. Chien SC si colab. - Absence of a pharmacokinetic interaction between digoxin and levofloxacin. Arzneimittelforschung. 2000 Jul;50(7):591-6.

22. Charlemagne D - Molecular mid cellular level of action of digitalis. Herz 1993; 18: 79-85. Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Circulation 1999; 99:1265-7023. Falk RH si colab. - Digoxin for converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm. A randomized, double-blinded trial. Ann Intern Med 1987; 106: 503-506.

23. Carliner NH si colab. - Effects of maintenance digoxin therapy on systolic time intervals and serum digoxin concentrations. Circulation. 1974;50:94-98.

24. Connolly SJ - Prevention of vascular events in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003 Sep;14(9 Suppl):S52-5.

25. Cooke JP si colab. - Vasoconstriction induced by ouabain in the canine coronary artery: contribution of adrenergic and nonadrenergic responses. Cardiovasc Drugs Ther. 1988;2:255-263.

26. Covit AB si colab. - Suppression of the renin-angiotensin system by intravenous digoxin in chronic congestive heart failure. Am J Med. 1983;75:445-447.

27. Daoud EG si colab. - Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in humans. Circulation. 1996;94:1600–1606.

28. Daoud EG si colab. - Effect of verapamil and procainamide on atrial fibrillation-induced electrical remodeling in humans. Circulation. 1997;96:1542–1550.

29. DiBianco R si colab. (Milrinone Multicenter Trial Group) - A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med. 1989;320:677-683.

30. De Bono D - Digoxin in eurhythmic heart failure: PROVED or anot proven'? Lancet. 1994;343:128-129.

31. Dernellis JM, Panaretou MP - Effects of digoxin on left atrial function in heart failure. Heart. 2003 Nov;89(11):1308-15

32. Dernellis J si colab. - Acute changes of left atrial distensibility in congestive heart failure. Clin Cardiol, 1998;21:28–32.

33. Dernellis J si colab. - Left atrial mechanical adaptation to long-standing hemodynamic loads based on pressure-volume relations. Am J Cardiol 1998;81:1138–43.

34. Dernellis JM si colab. - Effects of antihypertensive therapy on left atrial function. J Hum Hypertens, 1996;10:789–94.

35. Dernellis J si colab. - Effects of postural changes on left atrial function in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 1998;136:982–7.

36. Dernellis J si colab. - From science to bedside: the clinical role of atrial function. Eur Heart J 2000;21(suppl K):K48–57.

37. Daggett WM, Weisfeldt ML - Influence of the sympathetic nervous system on the response of the normal heart to digitalis. Am J Cardiol. 1965;16:394-405.

38. Ding R si colab. - Substantial pharmacokinetic interaction between digoxin and ritonavir in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 2004 Jul;76(1):73-84.

39. Eichhorn EJ, Gheorghiade M - Digoxin — new perspective on an old drug. N Engl J Med 2002; 347: 1394-1395.

40. Farmer JA, Gotto AM - Dyslipidemia and other risk factors for coronary artery disease. In: Braunwald E (ed); Heart Disease. Philadelphia, WB Saunders Co, 1997, pp 1126-60.

41. Fuster V, Ryden LE - ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1231-1265.

42. Feldman AM si colab. (Vesnarinone Study Group) - Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure. N Engl J Med. 1993;329:149-155.

43. Ferguson DW si colab. - Sympathoinhibitory responses to digitalis glycosides in heart failure patients. Circulation. 1989;80:65-77.

44. Fumeaux T si colab. - Guidelines for the clinical management of atrial fibrillation: a practical perspective. Swiss Med Wkly. 2004 May 1;134(17-18):235-47

45. Goette A si colab. - Electrical remodeling in atrial fibrillation: time course and mechanisms. Circulation. 1996;94:2968–2974.

46. Gold H si colab. - Clinical pharmacology of digoxin. J Pharmacol Exp Ther. 1953;109:45-57.

47. Gheorghiade M, Hall V si colab. - Comparative hemodynamic and neurohormonal effects of intravenous captopril and digoxin and their combinations in patients with severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 1989;13:134-142.

48. Gheorghiade M, Ferguson D - Digoxin: a neurohormonal modulator in heart failure? Circulation. 1991;84:2181-2186.

49. Gheorghiade M, Zarowitz BJ - Review of randomized trials of digoxin therapy in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 1992;69:48G-63G.

50. Gheorghiade M si colab. - Effects of increasing maintenance dose of digoxin on left ventricular function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1995; 92: 1801-1807.

51. Gheorghiade M si colab. - Effects of Increasing Maintenance Dose of Digoxin on Left Ventricular Function and Neurohormones in Patients With Chronic Heart Failure Treated With Diuretics and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Circulation. 1995;92:1801-1807.

52. Gheorghiade M si colab. - Low-dose digoxin in patients with heart failure: Less toxic and at least as effective?*, J Am College Cardiol, Vol 39, Issue 6, 20 March 2002, Pages 954-956

53. Giunta A si colab. - Effects of short-term oral digoxin on left ventricular diastolic filling in patients with ventricular dysfunction. An echo-Doppler study.: Cor Vasa. 1993;35(2):57-63

54. Gillis RA, Quest JA - The role of the nervous system in the cardiovascular effects of digitalis. Pharmacol Rev 1980;31:19–97.

55. Grant C, Bunnell IL, Greene DG - The reservoir function of the left atrium during ventricular systole: an angiocardiographic study of atrial stroke volume and work. Am J Med 1964;37:36.

56. Gheorghiade M, Ferguson D - Digoxin: a neurohormonal modulator in heart failure? Circulation, 1991;84:2181–6.

57. Gheorghiade M si colab. - Effects of increasing maintenance dose of digoxin on left ventricular function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1995;92:1801–7.iAbstract/Free Full Texts

58. Guccione AA si colab. - The effects of specific medical conditions on the functional limitations of elders in the Framingham Study. Am J Public Health 1994; 84: 351-8. 10.

59. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics - 9th Ed. Section V – Drugs afecting renal and cardiovascular function.

60. Gunilla Englund si colab. - Association between the number of coadministered P-glycoproteininhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug Monitoring

61. Huyatt GH si colab. - A controlled trial of digoxin in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1988;61:371-375

62. Hoit BD, Walsh RA - Regional atrial distensibility. Am J Physiol 1992;262:H1356–60.

63. Hatorp V si colab. - Drug interaction studies with repaglinide: repaglinide on digoxin or theophylline pharmacokinetics and cimetidine on repaglinide pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2000 Feb;40(2):184-92.

64. Henein MY si colab. - ACE inhibitors unmask incoordinate diastolic wall motion in restrictive left ventricular disease. Heart 1996;76:326–31.iAbstracts

65. Hoeschen RJ, Cuddy TE - Dose-response relation between therapeutic levels of serum digoxin and systolic time intervals. Am J Cardiol. 1975;35:469-472.

66. Hauptman PJ, Kelly RA - Digitalis. Circulation 1999;99:1265–70.

67. Ho KKL si colab. - The epidemiology of heart failure: The Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993; 22 (supp A): 6A-13A.

68. Hager WD si colab. - N. Engl. J. Med., 300, 1238—1241 (1979). 9) Pedersen K. E., Hastrup J., Hvidt S., Acta Med. Scand., 207, 291—295 (1980).; 10) Fenster PE. Clin. Pharmacol. Ther., 36, 70—73 (1984).),

69. Inglis AM si colab. - Investigation of the interaction between argatroban and acetaminophen, lidocaine, or digoxin. Am J Health Syst Pharm. 2002 Jul 1;59(13):1258-66

70. Jose AD, Taylor RR - Autonomic blockade by propranolol and atropine to study intrinsic myocardial function in man. J Clin Invest. 1969;48:2019–2031.

71. Jessup M si colab. - Cardiac filling pressures and atrial natriuretic factor in patients with chronic heart failure. Heart Failure. 1987;2:258-263.

72. Joseph AP, Ward MR - A prospective, randomized controlled trial comparing the efficacy and safety of sotalol, amiodarone, and digoxin for the reversion of new-onset atrial fibrillation. Ann Emerg Med, 2001 Jun;37(6):735-6

73. Khand A si colab. - Carvedilol or digoxin for the treatment of atrial fibrillation in heart failure patients? Eur Heart J 2000; 21 (Abstract Suppl): 123.

74. Katz AM - Effects of digitalis on cell biochemistry: sodium pump inhibition. J Am Coll Cardiol. 1985;5:16A–21A.

75. Krum H si colab. - Effect of long-term digoxin therapy on autonomic function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1995;25:289-294

76. Kao W si colab. - Relation between plasma norepinephrine and response to medical therapy in men with congestive heart failure secondary to coronary artery disease or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1989;64:609-613.

77. Klein M si colab. - Correlation of the electrical and mechanical changes in the dog heart during progressive digitalization. Circ Res. 1971;29:635-645. Redfors A - The effect of different digoxin doses on subjective symptoms and physical working capacity in patients with atrial fibrillation. Acta Med Scand. 1971;190:307-320.

78. Koh KK si colab. - Comparative study of efficacy and safety of low-dose diltiazem or betaxolol in combination with digoxin to control ventricular rate in chronic atrial fibrillation: randomized crossover study. Int J Cardiol. 1995 Nov 24;52(2):167-74.

79. Kumagai K si colab. - Electrophysiological properties in chronic lone atrial fibrillation. Circulation. 1991;84:1662–1668.

80. Kakumoto M si colab. - MDR1-mediated interaction of digoxin with antiarrhythmic or antianginal drugs. Biol Pharm Bull. 2002 Dec;25(12):1604-7

81. Kurata Y si colab. - Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin, a substrate of P-glycoprotein.. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):209-19

82. Kim RB si colab. - Inhibition of P-glycoprotein-mediated drug transport: A unifying mechanism to explain the interaction between digoxin and quinidine Circulation. 1999 Feb 2;99(4):472-4.

83. Lampe D si colab. - On the problem of optimum digitalization in man. Int J Clin Pharmacol. 1978;16:380-383.

84. Lee DCS si colab. - Heart failure in outpatients: a randomized trial of digoxin versus placebo. N Engl J Med. 1982;306:699-705.

85. Lee KS si colab. - Inactivation of calcium channels in mammalian heart cells: joint dependence on membrane potential and intracellular calcium. J Physiol. 1985;364:395–411.

86. Laurey Barclay MD - “Beware High Serum Digoxin concentration”, , feb 18 2003 JAMA.

87. Leistad E si colab. - Effects of atrial fibrillation on left and right atrial dimensions, pressures, and compliances. Am J Physiol 1993;264:H1093–7.

88. Mason DT, Braunwald E - Studies on digitalis: effects of ouabain on forearm vascular resistance and venous tone in normal subjects and in patients in heart failure. J Clin Invest 1964;43:532–43.

89. Masoudi FA si colab. - Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 217-223.

90. Meijler FL - An "account" of digitalis and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1985; 5 (5 Suppl A): 60A-68A.

91. Moysey JO si colab. - J. Am. Coll. Cardiol., 5,108—112 (1985).

92. Moe GK - On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1962;140:183–188.

93. Ministério da Saúde - Coordenação de Doenças Cardiovasculares no Brasil. Sistema Único de Saúde – SUS Brasília 1993, pag 32.

94. McMurray J, Dargie HJ - Trends in hospitalisation for chronic heart failure in the United Kingdom. Eur Heart J 1992; 13(supp): 350.

95. Murgatroyd FD si colab. - Double-blind placebo-controlled trial of digoxin in symptomatic paroxysmal atrial fibrillation. Circulation. 1999;99:2765–2770.

96. McKeown P, Epstein AE - American College of Chest Physicians guidelines for the prevention and management of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery. Chest. 2005 Aug;128(2 Suppl):61S-64S

97. Mant T si colab. - Absence of interaction of fondaparinux sodium with digoxin in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet. 2002;41 Suppl 2:39-45.

98. Nair A si colab. - Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: an assessment of compliance with guidelines.N Z Med J. 2005 Jan 28;118(1208):U1258

99. Nahum LH, Hoff HE - Production of auricular fibrillation by application of acetyl-beta-methyl-choline chloride to localized region of the auricular surface. Am J Physiol. 1940;129:428–436.

100. Naughton JP, Haider R - Methods of exercise testing. In: Naughton JP, Hellerstein HK, eds. Exercise Testing and Exercise Training in Coronary Heart Disease. New York, NY: Academic Press; 1973:79-91.

101. National Health and Medical Research Council - A guide to the development, implementation and evaluation of clinical practice guidelines. Canberra: NHMRC, AusInfo, 1999.

102. Nitta J si colab. - Subcellular mechanism for Ca2+ enhancement of delayed rectifier K+ current in isolated membrane patches of guinea pig ventricular myocytes. Circ Res. 1994;74:96–104.

103. Olshansky B si colab. - Rate control in atrial fibrillation: a substudy of the AFFIRM trial. Circulation 2002; 106 (Suppl II): II-633.

104. Ogawa S - Japanese and American guidelines for atrial fibrillation--difference in the standards for selecting anti-arrhythmic agents in the two countries Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2003 Sep 10;92(9):1712-6

105. Packer M si colab. - Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325: 1468-1475.

106. Packer M - The development of positive inotropic agents for chronic heart failure: how have we gone astray? J Am Coll Cardiol 1993; 22 (4 Suppl A): 119A-126A.

107. Packer M si colab. - Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.

108. Packer M - End of oldest controversy in medicine: are we ready to conclude the debate on digitalis. N Engl J Med 1997; 336: 575-6

109. Parameshawar J si colab. - Prevalence of heart failure in three general practices in north west London. J Gen Pract 1992; 42: 287-9.

110. Peeters PA si colab - Lack of pharmacokinetic interaction between gemifloxacin and digoxin in healthy elderly volunteers. Chemotherapy. 1999 Nov-Dec;45(6):485-90.

111. Pitt B, Goldstein S - Captopril-Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA. 1988;259:539-544.

112. Rathore SS si colab. - Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 1403-1411.

113. Rawles JM si colab. - Time of occurrence, duration, and ventricular rate of paroxysmal atrial fibrillation: the effect of digoxin. Br Heart J 1990; 63: 225-227. Roth A si colab. - Efficacy and safety of medium- and high-dose diltiazem alone and in combination with digoxin for control of heart rate at rest and during exercise in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 1986; 21: 316-324.

114. Ryan TJ si colab. - The effects of digitalis on survival in high-risk patients with coronary artery disease. The Coronary Artery Surgery Study (CASS). Circulation 1983; 67: 735-742.

115. Rameis H si colab. - The diltiazem-digoxin interaction. Clopidogrel, a novel antiplatelet agent, and digoxin: absence of pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:51-4.) Clin Pharmacol Ther 1984, 36:183-189.

116. Rodin SM si colab. - Clin.Pharmacol. Ther., 43, 668—672 (1988).

117. Raine AEG si colab. - Atrial natriuretic peptide and atrial pressure in patients with congestive heart failure. N Engl J Med. 1986;315:533-537.

118. Rathora SS - Sex based difference in the effect of digoxin for the treatment pf herat failure –2002 NEMJ; 347 1403-1411.

119. Ribner HS si colab. - Acute effects of digoxin on total systemic vascular resistance in congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy: a hemodynamic-hormonal study. Am H Cardiol. 1985;56:896-904.

120. Sticheling MD si colab. - Effects of Digoxin on Acute, Atrial Fibrillation – Induced Changes in Atrial Refractorines; Circulation. 2000;102:2503-2508

121. Sticherling C si colab. - Effects of digoxin on acute, atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness.

122. Smith TW - Digitalis: mechanisms of action and clinical use. N Engl J Med. 1988;318:358–365.

123. Shibata EF si colab. - Contributions of transient outward current to repolarization in human atrium. Am J Physiol. 1989;257:H1773–H1781.

124. Swynghedauw B, Charlemagne D - What is wrong with positive inotropic drugs? Eur. Heart J Suppl Arch Vol. 4 Suppl D (April 2002) Pp. 43-49

125. Saksena S - Classifications and practice guidelines in atrial fibrillation: a changing landscape. J Interv Card Electrophysiol, 2003 Feb;8(1):5-8

126. Stefanadis C si colab. - Assessment of left atrial pressure-area relation in humans by means of retrograde left atrial catheterization and echocardiographic automatic boundary detection: effects of dobutamine. J Am Coll Cardiol 1998;31:426–36.iMedlines.

127. Suzuki M, Ogawa K - Clinical studies on digoxin intoxication. I. Serum concentration of digoxin in the elderly and the effect of diuretics. Jpn Heart J. 1980 May;21(3):341-56.

128. Stefanadis C si colab. - Effects of balloon mitral valvuloplasty on left atrial function in mitral stenosis as assessed by pressure-area relation. J Am Coll Cardiol 1998;32:159–68.iCrossRefsiMedlines.

129. Stefanadis C si colab. - Effects of pacing-induced and balloon coronary occlusion ischemia on left atrial function in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1999;33:687–96. iCrossRefsiMedlines.

130. Sanada H si colab. - Increased left atrial chamber stiffness in hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J, 1993;69:31–5.iAbstracts

131. Stefanadis C si colab. - A clinical appraisal of left atrial function. Eur Heart J 2001;22:22–36.

132. Silverman NH si colab. - Determination of left ventricular volume in children: echocardiographic and angiographic comparisons. Circulation 1980;62:548–57.iMedlines

133. Stefanadis C si colab. - Left atrial energy in normal subjects, in patients with symptomatic mitral stenosis and in patients with advanced heart failure. Am J Cardiol 1998;82:1220–3. iCrossRefsiMedlines

134. Stefanadis C si colab. - Evaluation of the left atrial performance using acoustic quantification. Echocardiography 1999;16:117–25.iMedlines

135. Sutton G - Epidemiologic aspects of heart failure. Am Heart J 1990; 120: 1538-40. The SOLVD Investigators - Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

136. Schocken DD si colab. - Evalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 301-6.

137. Schiller NB - Two-dimensional echocardiographic determination of left ventricular volume, systolic function and mass: summary and discussion of the 1989 recommendations of the American Society of Echocardiography. Circulation. 1991;84(suppl I):I-280-I-287.

138. Schwartz JB si colab. - Acute and chronic pharmacodynamic interaction of verapamil and digoxin in atrial fibrillation. Circulation. 1982 Jun;65(6):1163-70.

139. Terence JC si colab. - New drugs, old drugs. Digoxin in cardiac failure and cardiac arrythmias

140. Takara K si colab. - Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDR1.

141. Tyras DH si colab. - Supraventricular tachyarrhythmias after myocardial revascularization: a randomized trial of prophylactic digitalization. J Thorac Cardiovasc Surg. 1979;77:310–314.

142. Tieleman RG si colab. - Verapamil reduces tachycardia-induced electrical remodeling of the atria. Circulation. 1997;95:1945–1953.

143. Tieleman RG si colab. - Digoxin delays recovery from tachycardia-induced electrical remodeling of the atria. Circulation. 1999;100:1836–1842. The Digitalis Investigation Group - The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533.

144. The Digitalis in Acute Atrial Fibrillation (DAAF) Trial Goup - Intravenous digoxin in acute atrial fibrillation. Eur Heart J 1997; 18: 649-654.

145. Uretsky BF si colab. - Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-962.

146. Van Veldhuisen DJ si colab. - Double-blind placebo-controlled study of ibopamine and digoxin in patients with mild to moderate heart failure: results of the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT). J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1564-1573.

147. Van Veldhuisen DJ si colab. - Double-blind placebo-controlled study of ibopamine and digoxin in patients with mild to moderate heart failure: results of the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT). J Am Coll Cardiol. 1993;22:1564-1573

148. Wang E si colab. - HMG-CoA reductase inhibitors (statins) characterized as direct inhibitors of P-glycoprotein. Pharm Res 2001, 18:800-806.

149. Ware JA si colab. - Effect of digoxin on ejection fraction in elderly patients with congestive heart failure. J Am Geriatr Soc. 1984;32:631-635.

150. Wattanasuwan N si colab. - Acute ventricular rate control in atria